En condiciones de deprivación de oxígeno (hipoxia) las células animales modifican su patrón de expresión génica para restablecer el balance energético y la homeostasis. Esta respuesta adaptativa está mediada principalmente por el Factor Inducible por Hipoxia (HIF), el cual es un factor de transcripción heterodimérico, cuyas subunidades pertenecen a la familia bHLH-PAS.  En nuestro laboratorio intentamos dilucidar los mecanismos que median la adaptación a hipoxia, para lo cual combinamos experimentos in vivo en la mosca Drosophila melanogaster con experimentos en cultivos celulares.  

Proyectos en curso en el laboratorio

1. Búsqueda de nuevos reguladores de HIF

Llevamos a cabo un rastreo genómico por RNAi en células de Drosophila en cultivo, destinado a identificar nuevos reguladores de HIF y de la respuesta a hipoxia (Dekanty et al. 2010). Actualmente intentamos definir los mecanismos de acción de los nuevos reguladores de HIF que hemos identificado, los cuales incluyen a reguladores transcripcionales y traduccionales, modificadores de la cromatina y microRNAs. aaaaaaaaaaaaaaaaa

2. Adaptación a hipoxia y autofagia

Entre los nuevos reguladores que HIF hemos identificado a una inmunofilina de membrana, a la que hemos denominado “Zonda”, que participa en el control de la respuesta a hipoxia. Además de su función como regulador de HIF, Zonda juega un papel fundamental en etapas tempranas del proceso de autofagia. Actualmente estamos investigando en detalle cuál es la función molecular de Zonda en la autofagia, como así también la conexión existente entre la respuesta a hipoxia y la activación de la cascada autofágica.

3. microRNAs que participan en la regulación de HIF

Argonauta1 (Ago1) y otros componentes de la maquinaria de miRNAs fueron identificados en el rastreo genómico como elementos esenciales para la activación de la respuesta a hipoxia dependiente de HIF (Dekanty et al. 2010). Más recientemente, demostramos que miR-190 y otros microRNAs contribuyen específicamente a la activación de HIF y a la respuesta a hipoxia (De Lella Ezcurra et al. 2016). Actualmente intentamos definir los blancos moleculares de dichos miRNAs y los mecanismos moleculares por los que potencian la respuesta a hipoxia. aaaaaaaaaaaaaaaaa

4. Regulación traduccional de HIF y la función de Musashi

Durante la búsqueda de sitios de unión de miRNAs que realizamos en las RNAs mensajeros de las subunidades de HIF, encontramos secuencias consenso de reconocimiento del represor traduccional Musashi. Hemos demostrado que Musashi controla la traducción de HIF (Bertolin et al. 2016) y actualmente estamos caracterizando el papel fisiológico del eje Musashi-HIF en el desarrollo y la diferenciación celular de Drosophila. aaaaaaaaaaaaa

Markolovic S, Zhuang Q, Wilkins SE, Eaton CD, Abboud MI, Katz MJ, McNeil HE, Leśniak RK, Hall C, Struwe WB, Konietzny R, Davis S, Yang M, Ge W, Benesch JLP, Kessler BM, Ratcliffe PJ, Cockman ME, Fischer R, Wappner P, Chowdhury R, Coleman ML, Schofield CJ. The Jumonji-C oxygenase JMJD7 catalyzes (3S)-lysyl hydroxylation of TRAFAC GTPases. Nat Chem Biol. 2018 Jul;14(7):688-695. PubMed

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• Comentarios sobre este hallazgo en ScienceDaily

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