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Laboratorios

Biología Celular del RNA

Biología Estructural y Celular

Fisiología Molecular de Plantas

Las plantas son capaces de percibir el ambiente luminoso que las rodea. Gracias a ello, las plantas pueden obtener información vinculada, por ejemplo, a la presencia, cercanía y tamaño de plantas vecinas que pueden competir por recursos. Las plantas usan la información que provee el ambiente luminoso para ajustar la forma de su cuerpo y sus funciones fisiológicas. En cultivos agrícolas densos las plantas se sombrean entre sí y este ambiente luminoso trae consecuencias para el rendimiento. Nuestro laboratorio estudia los mecanismos mediante los cuales las plantas perciben y responden a las señales del ambiente luminoso en cultivos para ayudar a optimizar su rendimiento.

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Amiloidosis y Neurodegeneración

El interés principal de nuestro laboratorio es comprender cual es la relación entre enfermedades neurodegenerativas (especialmente la enfermedad de Alzheimer) y la acumulación de sustancias anormales en el cerebro llamadas “proteínas amiloides”. Para ello utilizamos diversos métodos que incluyen desde el examen post-mortem de cerebros de pacientes hasta el estudio de modelos animales (ratones, ratas y moscas) diseñados genéticamente para imitar algunos aspectos de estas enfermedades.

Nuestras preguntas básicas son

  • 1) porqué se acumulan estas sustancias?
  • 2) son tóxicas para las células cerebrales?,
  • 3) cómo la interacción entre las proteínas amiloides y las células es determinante de dicha toxicidad?

Por otra parte, hemos comenzado un proyecto para buscar marcadores genéticos que, en conjunto, puedan contribuir a un mayor riesgo de padecer mal de Alzheimer para la población argentina. Una mejor comprensión de estos problemas ayudará a explorar tratamientos para estas enfermedades que, debido al envejecimiento de la población y la larga expectativa de vida, son un problema de salud pública de creciente magnitud.

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Biología Molecular de Plantas

Cuando tenemos frío o calor, o la luz nos molesta, podemos buscar reparo, acercarnos a una fuente de agua o a la sombra de un árbol; si nos falta alimento, podemos desplazarnos en su búsqueda; dicho comportamiento es una constante en el reino animal. Ahora bién, las plantas son sésiles; estarán en el mismo lugar cuando llueva o nieve, cuando haga calor o los rayos UV lleguen con más fuerza, con viento o sin él, con humedad o falta de agua y si faltase alimento, no habría como desplazarse en su búsqueda.

Durante la evolución, las plantas han desarrollado notables mecanismos de aclimatación al ambiente, los cuales les permiten sobrevivir en condiciones desfavorables y aprovechar al máximo las condicones favorables. A medida que los días se acortan ante la llegada del otoño, las plantas anticipan la llegada del invierno. La caída de las hojas es una respuesta a ello y la protección de las yemas, que permanecerán dormidas hasta la llegada de la primavera. Durante el invierno resistirán, pero cuando los días comiencen a alargarse, anticiparán la llegada de la primavera, se restablecerá el crecimiento y eventualmente florecerán de forma que el fruto se desarrolle en condiciones benignas. Si hay plantas vecinas que limiten la recepción de luz, alargarán sus tallos, evitando la sombra, para poder obtener su alimento, la luz. Las plantas no se mueven, pero alteran su morfología ante estímulos externos. Nada de esto sería posible sin la presencia de fotorreceptores. Así como nosotros tenemos fotorreceptores que nos permiten ver, las plantas tienen varias familias de fotorreceptores que les permiten sensar la calidad y la intensidad de luz que les llega, una medida de la presencia de plantas vecinas, así como el largo de los días, lo cual les permite anticipar la llegada del invierno y la primavera. Asimismo, las plantas pueden percibir la temperatura, aunque aún desconocemos como lo hacen. Conocemos varias familias de fotorreceptores, pero desonocemos los termorreceptores.

En nuestro laboratorio tratamos de comprender como las plantas perciben las variables ambientales como la luz y la temperatura y como actúan en consecuencia, modulando su desarrollo. Consideramos que nuestros estudios son importantes tanto para desarrollar nuevas estrategias de mejoramiento de los cultivos, como para avanzar en el entendimiento de los mecanismos más básicos que suelen ser comunes a los organismos que habitan la tierra.

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Genética del Comportamiento

Todos los organismos cuentan con un reloj interno que les permite anticipar cambios del ambiente como son la sucesión de días y noches, o las estaciones del aňo, y adaptan su comportamiento a estos ciclos de la forma más conveniente. Los engranajes de ese reloj biológico son un conjunto de genes capaces de ¨medir¨ el paso del tiempo, y son los responsables de regular una gran variedad de procesos metabólicos, fisiológicos y comportamentales para que éstos ocurran en los momentos más adecuados del día, previendo los cambios que se avecinan. En nuestro laboratorio estamos interesados en entender como los genes del reloj controlan algunos comportamientos rítmicos, como por ejemplo el estar activo durante el día y descansar durante la noche. Para entender la lógica de estos procesos empleamos como organismo modelo a la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, la cual despliega ciclos de reposo y actividad muy semejantes a los de sueňo y vigilia de los humanos. En paralelo estudiamos como los circuitos neuronales que controlan este comportamiento van deteriorándose a medida que los individuos envejecen.

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Biología de Sistemas Integrativa

Las células de un organismo se desarrollan en un ambiente complejo y a lo largo de su existencia atraviesan diferentes situaciones frente a las cuales deben reaccionar para asegurar su supervivencia y la del organismo del cual forman parte. Para ello deben ser capaces de detectar señales de su medio ambiente como así también deben poder monitorear información respecto a su estado interno. Con toda esta información, deben determinar la tasa de producción a la cuál es necesario sintetizar diferentes tipos de proteínas para llevar a cabo las taréas específicas requeridas. Los mecanismos para producir la proteína adecuada en función de las actividades que deba emprender la célula involucran una compleja red de interacciones bioquímicas que se conoce como red regulatoria. La función principal de dicha red de regulación es poder activar selectivamente algunos genes e inhibir otros. Es por esta razón que si bien cada célula lleva una copia completa del bagaje genético del organismo al cual pertenece (codificada en moléculas de ADN dentro del núcleo celular) en cada momento sólo un subconjunto del total de genes se expresan. Esto es, la información de sólo algunos genes es transportada por moléculas de ARN mensajero, mRNA, desde el núcleo hacia el citoplasma celular, donde ocurren los procesos de traducción y producción de las proteínas. En este contexto, el patrón de expresión de una célula, determinado por el subconjunto de genes que efectivamente están exportando información desde el núcleo vía mRNA, aporta información muy valiosa sobre el estado y funcionamiento de la misma.

Desde hace unos años es posible cuantificar fácilmente el estado de activación (‘activo’ o ‘inactivo’) de todos y cada uno de los miles de genes de una célula de interés en un determinado momento y contexto (por ejemplo en una célula tumoral, en una normal, o en una célula vegetal cuando la planta se la somete a altas temperaturas o cuando se encuentra bajo condiciones normales).

El desafío que llevamos adelante en el laboratotio, a partir de esa enorme cantidad de datos disponible, es desarrollar métodos para organizar y procesar toda esa información de manera de poder encontrar correlaciones en los datos que permitan responder a preguntas de interés biológico del tipo:

  • 1) ¿cuales son los genes cuyo estado de activación presenta las diferencias más importantes entre dos condiciones de interés? ¿es posible utilizarlos como marcadores para, por ejemplo, diferenciar subtipos de cancer a nivel molecular?
  • 2) ¿que genes presentan perfiles similares de expresión? ¿es posible utilizar grupos de genes con perfiles similares para hipotetizar sobre la funcionalidad biológica de un gen aún no caracterizado?
  • 3) ¿que condiciones experimentales producen perfiles de activación similares? ¿podemos aprender de esto algo sobre los mecanismos moleculares subyacentes?

Para contestarnos a estas preguntas utilizamos métodos de reconocimiento de patrones y teoría de redes complejas, similar en algun punto a las tecnologías utilizadas por empresas como Google o Amazon para extraer conocimiento a partir de la estructura de interconexiones que disponen en sus enormes bases de datos.

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Bases Moleculares del Desarrollo Vegetal

Uno de los desafíos más grandes para los biólogos es entender la biología a nivel de una célula individual. En nuestro grupo de investigación hemos elegido como modelos de células vegetales individuales al pelo radicular y a los tubos polínicos para estudiar la expansión celular polarizada. Los pelos radiculares en plantas cumplen un papel importante en la adquisición de nutrientes y agua mientras que los tubos polínicos son esenciales en la fecundación y formación de semillas. En nuestro laboratorio queremos identificar y caracterizar a nivel molecular como se regula el proceso de expansión celular en estos dos modelos de célula individual. Nuestras investigaciones permitirán en un futuro aplicar el conocimiento obtenido para mejorar la adquisición de nutrientes y agua así como también la producción de semillas en cultivos de importancia económica como el maíz, trigo y soja.

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Virología Molecular

El objetivo del laboratorio es estudiar la biología molecular del virus del dengue.

El virus del dengue es un serio patógeno humano trasmitido por mosquitos del género Aedes. Hasta el momento se carece de vacunas para prevenir la infección así como de fármacos capaces de controlar la replicación del virus del dengue. Con el fin de identificar posibles blancos para el desarrollo de estrategias antivirales, en el laboratorio se están estudiando los procesos moleculares que controlan la replicación del virus y su interacción con células de mosquito y humanas.

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Inmunología y Microbiología Molecular

En el Laboratorio de Inmunología y Microbiología Molecular se efectúan investigaciones en diversos temas relacionados con enfermedades de origen bacteriano y la relación hospedador-patógeno, desde un punto de vista inmunológico y microbiológico.

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Ciclo Celular y Estabilidad Genómica

El cáncer es una agrupación de células con potencial ilimitado de proliferación. Estas células son similares a otras células del organismo portador y se diferencian de células sanas por cambios en tramos de su ADN llamadas mutaciones. Dichas mutaciones son generadas durante eventos de copiado imperfecto de regiones de ADN. El copiado equivocado de un tramo de ADN es más frequente cuando el ADN que debe ser copiado esta alterado por deformaciones (lesiones). Contrariamente a lo que podríamos intuir, las lesiones en el ADN son muy frecuentes (más de 10 mil lesiones por día solo por causa de efectos colaterales de su propio metabolismo; 100 mil lesiones por hora por célula si nos exponemos al sol). Sin embargo, la probabilidad de que dichas lesiones se perpetúen en mutaciones es muy baja. Esto se debe a que un organismo sano está capacitado para tomar decisiones ¨inteligentes¨ para lidiar con esos daños. ¿Sería inteligente eliminar toda célula que contenga una lesión? No, no lo sería porque podríamos perder el número mínimo de células para sustentar un determinado tejido (u órgano). ¿Sería entonces inteligente aceptar todas las lesiones como molde y copiarlas sin importar si esto introduce una mutación? No, tampoco lo sería ya que cualquier proceso oncogénico estaría favorecido por una acumulación desmedida de mutaciones aleatorias. Existen decisiones muy rápidas que toma cada célula al encontrar una lesión en el ADN. Dichas decisiones moleculares buscan un mejor equilibrio que permita la sobrevida de células sanas (con ninguna o pocas mutaciones) y el descarte de células peligrosas (con potencial oncogénico asociado a la acumulación de mutaciones). En nuestro laboratorio estudiamos los mecanismos encargados de generar dicha decisión. También estamos interesados en entender si la disrupción de dichos mecanismos podría ser aprovechado para sensibilizar células tumorales a la muerte causada por un incremento exponencial de lesiones inducido por drogas quimioterapéuticas.

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Genética Bacteriana

Los polisacáridos son una importante clase de macromoléculas que se encuentran en todas las células. Un polisacárido está formado por una o más cadenas de azúcares, con un tamaño, composición y secuencia que es determinada por la acción de proteínas específicas. Los polisacáridos participan en una variedad de funciones en las células, incluyendo funciones estructurales (celulosa, quitina, arabinoxilanos), fuente de energía (glucógeno, almidón), adhesión a otras células o superficies inertes, comunicación celular, resistencia bacteriana a antibióticos y formación de biopelículas. Los polisacáridos son una importante parte de la dieta.

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Genética del Desarrollo Neural

Bioinformática Estructural

El conocimiento de la estructura y función proteica es de relevancia fundamental para la comprensión de todos los procesos biológicos. El principal interés de nuestro grupo es el estudio de proteínas, incluyendo su función, evolución, estructura e interacción con otras moléculas. Nuestro objetivo es el estudio y desarrollo de herramientas bioinformáticas de análisis y predicción de sitios funcionalmente importantes, de clasificación y anotación funcional de proteínas y de predicción de interacción proteína-proteína.

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Cancerología

Uno de nuestros objetivos es “enseñar” al sistema inmunológico a combatir el cáncer, utilizando vacunas terapéuticas. Nos valemos especialmente de un tipo especializado de células inmunes llamado células dendríticas, que son las responsables de iniciar la respuesta inmune antitumoral. Estudiamos cómo favorecer su acción tanto en modelos humanos como en animales de laboratorio.

También estudiamos los mecanismos por los cuales el tumor puede evadir al sistema inmune, y cómo revertirlos. Además, investigamos las células stem tumorales, que son las responsables de la generación de un tumor, para encontrar nuevos blancos y “puntos débiles” que podamos explotar para atacar más eficientemente al cáncer.

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Bioquímica Vegetal

Terapias regenerativas y protectoras del Sistema Nervioso Central

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad de muerte neuronal progresiva que afecta al 1% de la población mayor a 65 años. Los síntomas motores característicos de la EP son provocados por la muerte delas neuronas dopaminérgicas de una región del cerebro denominada substancia nigra. Lamentablemente hoy no existe ninguna terapia que modifique el curso de esta dolencia. Nuestro laboratorio tiene como objetivo general aportar información para el diseño de terapias protectoras o regenerativas para la EP. Las primeras pretenden retrasar o detener la progresión de la enfermedad. Las segundas tienen como objetivo restaurar funciones perdidas por la muerte neuronal. Nuestro laboratorio se ha enfocado durante los últimos 17 años en el estudio de la inflamación en la EP para identificar nuevos blancos terapéuticos que sean la base de terapias protectoras contra esta dolencia. En base a evidencia previa, hipotetizamos que la inflamación puede provocar muerte neuronal y síntomas de EP. En estos años, hemos validado esta hipótesis y desarrollado 5 modelos animales de la EP a partir de la modulación de moléculas del sistema inmune denominadas citoquinas. Actualmente queremos identificar moléculas que sean mediadores comunes a los efectos tóxicos de las citoquinas en estos 5 modelos de EP generados por nuestro laboratorio. Así, utilizando genómica funcional, pretendemos identificar dichas moléculas como futuros blancos terapéuticos contra la EP. En otras palabras, intentamos identificar que moléculas en muestro modelos deben ser inhibidas para desarrollar posteriormente terapias protectoras que detengan o retrasen a la EP. Por otro lado, desde el año 2000, estudiamos a las células madre neurales adultas (CMN) como posibles fuentes de terapias regenerativas para la EP. Las CMN son células residentes del cerebro adulto que tienen como función producir más de si mismas y además diferenciarse (convertirse) en neuronas y otros tipos celulares del sistema nervioso. En particular, investigamos los efectos de las citoquinas sobre la biología de las CMN a nivel endógeno y luego de su trasplante en el cerebro. En los últimos años, hemos observado que el TGF-beta1, una citoquina anti-inflamatoria, aumenta la generación de neuronas a partir de las células madre neurales adultas in vitro e in vivo en tres modelos experimentales diferentes. En base a éstos y otros resultados, el campo ha incorporado a las citoquinas como parte del nicho neurogénico, el cual regula varias funciones biológicas de las CMN como su proliferación y diferenciación. En estos momentos, nos enfocamos en identificar a las moléculas involucradas en la acción del TGF-beta1 in vivo e in vitro por medio de genómica funcional. Asimismo, hemos desarrollado la tecnología de reprogramación celular como fuente de neuronas dopaminérgicas humanas a partir de fibroblastos para posibles terapias regenerativas y como modelo de estudio in vitro de la enfermedad de Parkinson. Esta tecnología permite convertir fibroblastos adultos de la piel en células pluripotentes, o sea capaces de originar cualquier tipo celular del organismo. Asi, luego de tomar una biopsia de piel de 3mm es posible cultivar células de la piel, reprogramarlas a células pluripotentes y luego diferenciarlas a neuronas dopaminérgicas, el tipo celular más afectado en la EP. Esta tecnología permitirá converger toda la información y los modelos animales y celulares que hemos generado. Por un lado, los blancos terapéuticos para terapias protectoras que identifiquemos serán testados en neuronas dopaminérgicas derivadas de iPS de pacientes con EP. Por el otro, todo trasplante de estas células en el cerebro generará inflamación. Por lo tanto, la información recabada sobre los efectos funcionales de la inflamación sobre la biología de las células madre será aplicada a las neuronas dopaminérgicas trasplantadas en modelos animales de EP tradicionales y basados en neuroinflamación generados por nuestro laboratorio. Una muestra de la relevancia de esta línea de investigación y del reconocimiento del trabajo de nuestro grupo es haber sido aceptados en el consorcio encabezado por el Instituto de Medicina Regenerativa de California (CIRM) y los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (NIH) para el diseño e implementación de un ensayo clínico contra la EP utilizando neuronas dopaminérgicas derivadas de células reprogramadas.

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Terapia Molecular y Celular

El objetivo del grupo es el descubrimiento de nuevos genes implicados en el desarrollo del cáncer que puedan ser utilizados posteriormente como biomarcadores o nuevos blancos tumorales. Hacemos uso de plataformas de genómica para la identificación de los genes y de medicinas de avanzada de base genética para nuevas estrategias terapéuticas. También combinamos la capacidad de cierto tipo de célula madre de llegar a la zona tumoral para usarla como vehículo de dichos medicamentos genéticos.

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Estructura-Función e Ingeniería de Proteínas

Bioquímica y Biología Molecular del Desarrollo

Desde hace muchos años, nuestras líneas de trabajo se focalizan en aspectos del desarrollo durante el ciclo de vida de los insectos, es decir conocer cuales son los fenómenos fisiológicos y moleculares que ocurren durante los estadíos inmaduros y durante la etapa adulta. Hemos estudiado especialmente circunstancias biológicas relacionadas con moscas-plaga. Nuestro principal interés ha sido y sigue siendo la Mosca Mediterránea de la fruta, principal plaga de los frutales y huertos en Argentina y a nivel mundial. También hemos estudiado la principal mosca-plaga de la ganadería en nuestro país, la Mosca de los Cuernos. Ambas moscas-plaga tienen una gran importancia económica para la producción frutícola y ganadera respectivamente. Cuando los fondos lo permiten, se realizan estudios relacionados en otras moscas-plaga y otros insectos vectores de enfermedades. Ultimamente hemos puesto énfasis en dos líneas de trabajo muy poco exploradas a nivel mundial:

  • (A) El estudio de la senescencia (envejecimiento) funcional, con independencia de la edad y
  • (B) un nuevo mecanismo de regulación de neurotransmisores en cerebro de insectos.

Ambas líneas sirven de modelo para situaciones moleculares relacionadas en otros organismos, especialmente en animales superiores.

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Plasticidad Neuronal

El hipocampo es una región de la corteza cerebral que posee células madre neurales capaces de generar neuronas nuevas durante toda la vida. Nuestro laboratorio investiga de qué manera el proceso de neurogénesis adulta contribuye a la función del hipocampo, es decir, cómo las nuevas neuronas nacen, crecen y procesan información. Investigamos además de qué manera estos mecanismos de plasticidad se alteran en condiciones de envejecimiento y neurodegeneración.

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Genética y Fisiología Molecular

Genómica Comparativa del Desarrollo Vegetal

El trabajo en nuestro laboratorio tiene como objetivo comprender los mecanismos que usan las plantas para medir el tiempo y anticiparse a los cambios diarios y estacionales en el ambiente. Buscamos identificar los genes que contribuyen al funcionamiento del reloj y el calendario biológico. Estos genes son potenciales herramientas para manipular la duración del ciclo de cultivos agronómicamente importantes.

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Microbiología Molecular y Celular

En nuestro laboratorio, intentamos comprender la forma en que ciertas bacterias de relevancia agrícola o sanitaria son capaces de colonizar los diversos nichos que habitan. Particularmente, nos interesa determinar las bases moleculares de la formación de biofilms y la adhesión al hospedador en especies del grupo alpha-proteobacteria como Rhizobium y Brucella. Rhizobium es un simbionte de leguminosas que es muy beneficioso para el crecimiento de la planta por su capacidad de fijar el nitrógeno atmosférico. Brucella es un pariente muy cercano de Rhizobium. Sin embargo, la interacción con su hospedador resulta en una zoonosis denominada brucelosis. La brucelosis afecta al ganado vacuno, porcino y ovino, provocando importantes pérdidas económicas en varios países de la región. Hace algunos años hemos iniciado otro proyecto cuyo objetivo general es explorar la posibilidad de inactivar genes bacterianos de resistencia a antimicrobianos u otros esenciales a través de técnicas de silenciamiento. El objetivo general de este proyecto es la utilización de esta estrategia para prolongar el uso de determinados antibióticos o como terapia antimicrobiana per se.

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