Mucho de lo que se sabe sobre la enfermedad de Alzheimer familiar (EAF) proviene de estudios realizados en modelos animales, lo que supone una limitación a la hora de extrapolar los resultados a lo que sucede en humanos. Pero ahora, un grupo de investigación argentino publicó en Scientific Reports un estudio que indagó sobre las bases moleculares de la neurodegeneración en un modelo neuronal propio obtenido a partir de células de la piel de un paciente argentino.

Para el estudio, el equipo científico produjo un tipo de células madre (iPSC) gracias a muestras de un portador de la primera mutación descripta y asociada a una familia argentina con EAF, llamada M146L en la Presenilina-1. Y comprobó en ellas la existencia de alteraciones en la absorción de calcio y un mal funcionamiento de las mitocondrias o “usinas energéticas” celulares, lo que refuerza la hipótesis de que la neurodegeneración no se produce solamente por la acumulación de la proteína beta amiloide, sino que también hay otros mecanismos celulares involucrados.

“A diferencia de otros modelos de investigación, como las células derivadas de animales o líneas celulares modificadas, estas neuronas creadas en el laboratorio reflejan mejor la fisiología del cerebro y las alteraciones específicas del paciente, facilitando el estudio de la patología y el eventual desarrollo de terapias más precisas. No había antecedentes del estudio de esta mutación en particular en neuronas humanas”, resalta Laura Morelli, investigadora del CONICET en nuestro Laboratorio de Envejecimiento Cerebral y Neurodegeneración y una de las autoras del trabajo.

“El Alzheimer familiar representa menos de 1% de los casos de la enfermedad, pero la relación causa-efecto es más directa y eso facilita el análisis de mecanismos subyacentes”, indica por su parte Alfredo Cáceres, del Centro de Investigación en Medicina Traslacional Severo R. Amuchástegui (CIMETSA), perteneciente al Instituto Universitario de Ciencias Biomédicas de Córdoba y coautor del estudio. Además, esta variante genera interés entre investigadores y médicos porque suele manifestarse normalmente antes de los 60 años, y se han descrito casos en personas de poco más de 40 años.

Evidencias experimentales en modelos animales y en líneas celulares a menudo asocian la enfermedad de Alzheimer a la acumulación del péptido beta-amiloide, uno de los procesos biológicos más tempranos vinculados a esta enfermedad, y el objetivo central de las terapias actuales orientadas a modificar su curso desde sus primeras etapas. Sin embargo, el hallazgo del grupo argentino postula una versión diferente, al menos entre quienes tienen esa mutación.

Las mitocondrias son las fuentes de energía de las neuronas y para su activación dependen del ingreso de calcio desde el retículo endoplásmico. “Mediante un enfoque integrativo pudimos demostrar que las neuronas humanas portadoras de la mutación M146L en la Presenilina-1 presentan una dinámica anormal del calcio, un mal funcionamiento de las mitocondrias y una mayor producción de especies reactivas de oxígeno que, al estar desreguladas, generan procesos inflamatorios patológicos y crónicos”, puntualiza Morelli.

El desequilibrio en la señalización del calcio induce una respuesta metabólica de alto consumo energético, lo que significa que las neuronas portadoras de la mutación podrían estar “sobreacelerando” sus mitocondrias para compensar otros defectos, expresa Carlos Wilson, neurocientífico del CONICET en el CIMETSA y primer autor del artículo. “Ese estado de alto metabolismo es el que crea el exceso de especies reactivas de oxígeno y eso, probablemente, acelera la muerte neuronal mucho antes de que las células realmente se queden sin energía”, destaca.

Llamativamente, la falla no tenía que ver con el receptor MCU-1, el mecanismo más habitual para la captación de calcio mitocondrial, sino que el problema radicaba en el mal funcionamiento de vías alternativas. Probablemente, en la organización de los sitios de contacto entre el retículo endoplasmático y la mitocondria, conocidos como “microdominios de asociación de membranas”, que es donde se regula de manera más fina el intercambio de calcio entre ambos compartimentos, plantearon Wilson y sus colegas.

Como no pueden trabajar con neuronas del cerebro de los pacientes, para el estudio los científicos recurrieron a células de la piel a las que reprogramaron hacia el estado de células madre pluripotentes (sin diferenciar y capaces de convertirse en cualquier tipo celular), y luego las transformaron en “neuronas”.

“El Alzheimer esporádico es más complejo y multifactorial que el familiar y nuestros resultados no pueden ser trasladados a esos casos de manera directa. Lo que sí comparten ambas variantes de la enfermedad es la disfunción mitocondrial y el déficit bioenergético cerebral. Esto implica que, más allá de sus diferencias de origen, ambas convergen en mecanismos comunes, lo que abre la puerta a pensar estrategias que puedan servir para los dos tipos de Alzheimer”, concluye otro de los coautores, el neurólogo y psiquiatra Luis Ignacio Brusco, actual decano de la Facultad de Medicina de la UBA.

Los investigadores Alfredo Cáceres, Laura Morelli y Luis Ignacio Brusco fueron los coordinadores y líderes del trabajo, que contó también con los siguientes autores: Eduardo Castaño, Pablo Galeano, Gisela Novack, Lorenzo Campanelli, Andrés H. Rossi y Esteban Miglietta, desde nuestra Fundación Instituto Leloir; María Mónica Remedi, Laura Gastaldi y Carlos Wilson, desde el CIMETSA; y Natividad Olivar, desde la Facultad de Medicina de la UBA.