Los estudios sobre bacterias que causan enfermedades se suelen centrar en entender cómo “encienden” su ataque para infectar a las células. Pero comprender cómo lo apagan a tiempo, para evitar gastar energía innecesaria o poner en alerta extrema al sistema inmune del organismo invadido, puede ser tan o más importante cuando lo que se busca es conseguir intervenciones que puedan evitar o frenar su avance.

El grupo del Laboratorio de Microbiología Molecular y Celular, que dirige Angeles Zorreguieta en nuestra Fundación, reveló en Scientific Reports la identificación de dos proteínas de la bacteria Brucella –hasta ese momento sin caracterizar– y sugiere que éstas actúan como “sensores” de hierro y manganeso en el interior de la célula, un rol fundamental para consolidar el avance de la infección: cuando detectan la presencia de esos metales, envían la señal de “apagarse” a los genes que sintetizan otros tipos de proteínas llamadas factores de virulencia, que ayudan al patógeno a resistir la defensa celular.

De esa manera, la bacteria registra que ya está en un lugar seguro (el retículo endoplasmático), se pone en modo “ahorro de energía” y deja de producir los factores de virulencia para destinar sus mayores esfuerzos solamente a replicarse.

“La identificación de un nexo entre la regulación de homeostasis de metales y factores de virulencia dentro de las células del sistema inmune propone un mecanismo molecular de adaptación intracelular para esta bacteria”, resalta Rodrigo Sieira, quien junto a Zorreguieta lideró el trabajo que tiene al becario doctoral Gastón Amato como primer autor. “Este mecanismo propuesto tiene potencial utilidad para el diseño de futuras estrategias para tratar infecciones agudas”, añade Sieira.

La brucelosis es una enfermedad que se transmite de los animales a los seres humanos y es un problema de salud pública en la Argentina (provoca fiebre, dolor de cabeza, exceso de sudoración, fatiga, debilidad y falta de apetito, entre otros síntomas). Tiene un gran impacto económico porque infecta al ganado bovino, caprino y porcino, y si bien hay disponibles vacunas para prevenirla en vacas y en cabras, no existen para ser aplicadas en cerdos ni en personas. A nivel mundial, se reportan 500 mil casos anuales y se estima que 2.400 millones de personas están en riesgo de contraerla.

En acción

Para el estudio, los investigadores se propusieron identificar las proteínas clave que controlan la expresión de los genes de virulencia de la bacteria. Para eso, primero utilizaron herramientas de bioinformática para analizar regiones regulatorias de un grupo de genes que la bacteria activa cuando ingresa a una célula del sistema inmune. “Buscamos allí aquellas secuencias de ADN que se repiten y eso nos condujo a la identificación de secuencias similares a sitios de unión para factores de transcripción de la familia Fur”, explica Sieira.

Los reguladores Fur son proteínas cuya función consiste en detectar metales. Cuando eso ocurre, se induce su unión al ADN y eso lleva al silenciamiento de los genes encargados de incorporar dichos metales. “Eso evita que éstos lleguen a concentraciones tóxicas para la bacteria”, asegura el investigador.

Los científicos demostraron que Mur y Fur4, dos proteínas pertenecientes a la familia Fur, apagan la expresión de genes esenciales para la virulencia de Brucella en respuesta al agregado de hierro o manganeso en bacterias cultivadas en laboratorio. “Vimos que Mur y Fur4 los apagan una vez que ya no son necesarios, luego de que la bacteria evitó la degradación de los lisosomas y empezó a replicarse en la célula hospedadora”, describe Sieira. En cambio, en cepas modificadas de Brucella, que carecen de Mur y Fur4, los genes de virulencia no se apagan y siguen activos, incluso por más tiempo.

“Nuestros experimentos sugieren que las proteínas Mur y Fur4 detectan fluctuaciones en la disponibilidad de metales durante la transición desde un ambiente hostil, ácido y carente de nutrientes, hacia condiciones favorables para la replicación”, resalta Sieira. De este modo Brucella reprime la expresión de genes específicos una vez que ya cumplieron su función, y de esa manera evita un gasto energético innecesario en su síntesis y ensamblado.

A partir de la comprensión de que a través de los reguladores Fur4 y Mur esta bacteria usaría señales del entorno –la presencia de hierro y manganeso– para decidir cuándo encender y cuando apagar sus genes de virulencia, los científicos le habrían encontrado una debilidad. El desafío, ahora, será ver si se pueden idear tratamientos que engañen a esos sensores para que apaguen genes antes de tiempo o para que nunca los enciendan, dándole una ventaja crucial a las células de defensa del sistema inmune del paciente.