Neurobiología Celular y Molecular

Fernanda Ledda - Fundación Instituto Leloir

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El desarrollo preciso de las conexiones neuronales es esencial para la función adecuada del sistema nervioso, y la conectividad aberrante se asocia con trastornos neurológicos. a desarrollar tratamientos efectivos para los distintos patologías que lo afectan. Por otra parte, los mecanismos involucrados en los procesos de regeneración neuronal que ocurren como consecuencia de procesos degenerativos neuronales comparten muchos de los eventos celulares y moleculares que controlan el crecimiento axonal y la inervación del sistema nervioso durante el desarrollo. Es por ello que entender los principios que determinan el correcto desarrollo de este sistema en vertebrados ayudará El trabajo de investigación en nuestro laboratorio se centra en el estudio de los mecanismos a través de los cuales las vías de señalización disparadas por distintos  factores neurotróficos regulan la migración neuronal, la diferenciación, el guiado de los axones, el crecimiento dendrítico, la maduración sináptica y la plasticidad neuronal durante el desarrollo y maduración del sistema nervioso. Para lograr esto, estamos utilizando ensayos RNAseq, cultivos de líneas celulares y neuronas primarias, técnicas moleculares y bioquímicas, así como también modelos in vivo de ratones transgénicos.    

  • Comprender los mecanismos por los cuales los precursores neuronales se diferencian en neuronas maduras.
El equilibrio entre los factores que conducen a la proliferación y diferenciación de los precursores neuronales corticales (CNP) determina el correcto desarrollo de la corteza y es por ello que es relevante el estudio de los factores que controlan este proceso. Recientemente mostramos que el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF) y su receptor GFRα1 se expresan en la corteza embrionaria durante el período de neurogénesis cortical inhibiendo la capacidad de auto renovación de los precursores y promoviendo la diferenciación neuronal. Mientras que el GDNF conduce a una disminución de la proliferación de células precursoras corticales cultivadas, la ablación de GFRα1 en precursores corticales glutamatérgicos aumenta su proliferación. De acuerdo con esto, el análisis de ratones deficientes en GFRα1 mostró un aumento en el número de células en división durante el desarrollo cortical y una reducción en la diferenciación de las neuronas maduras. En conjunto, estos resultados indican que la señalización de GDNF/GFRα1 desempeña un papel esencial en la regulación de la condición proliferativa y la diferenciación de los progenitores corticales.    
  • Identificación de programas transcripcionales y vías de senalización disparadas por factores neurotróficos involucradoes en la conectividad neuronal y procesos de regeneración en poblaciones neuronales del sistema nervioso central y periférico.
La correcta diferenciación neuronal a lo largo del desarrollo del sistema nervioso es un proceso esencial en el establecimiento de las conexiones sinápticas. En este proceso participan factores intrínsecos y extrínsecos. Entre estos últimos, las neurotrofinas cumplen un rol muy importante. Las neurotrofinas son moléculas solubles secretadas que comparten características estructurales: NGF, BDNF, NT3 y NT4. Estas moléculas cumplen roles muy importantes en los procesos de sobrevida y diferenciación de distintas poblaciones neuronales del sistema nervioso central y periférico. Es por ello que resulta importante entender las señales moleculares disparadas por los distintos miembros de este grupo de moléculas en las neuronas que responden a ellas. Utilizando ensayos de transcriptómica identificamos 2 factores transcripcionales de la familia Pea3, llamados Etv4 y Etv5 que son inducidos por NGF y BDNF, y que actúan como mediadores de los efectos biológicos disparados por la neurotrofinas en distintas poblaciones neuronales. En particular la estimulación con NGF en los compartimentos distales de las neuronas sensoriales es suficiente para inducir la expresión de estos 2 factores transcripcionales que participan en el crecimiento axonal.    
  • Analizar nuevos roles de la familia de ligandos de GDNF (GFLs) en la formación de sinápsis.
El factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) fue descripto inicialmente como un factor de sobrevida y crecimiento de las neuronas dopaminérgicas. Posteriormente se describieron efectos en el crecimiento y diferenciación de otras neuronas del sistema nervioso central y periférico. En los últimos años nuestro grupo a descripto un rol esencial de este factor y su receptor GFRa1 en los procesos de formación sináptica hippocampal actuando como un complejo transináptico. Análisis de animales deficientes para el receptor de GDNF, GFRa1, evidencia una reducción en la complejidad dendrítica y una disminución de los contactos sinápticos en neuronas hipocampales piramidales. Estas observaciones abren nuevos caminos para explorar las funciones fisiológicas de este complejo en el establecimiento de contactos sinápticos en otras poblaciones neuronales.    

De VIncenti AP; Ríos AS, PAratcha G, Ledda F. Mechanisms that modulate and diversify BDNF functions: Implications for hippocampal synaptic plasticity.. Front Cell Neurosci (2019), 13: 135. Doi: 10.3389/fncel.2019.00135. Review

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Fernanda Ledda
Jefa de Laboratorio - fledda@leloir.org.ar
Scientific Report



Antonela Bonafina
Post Doctoral
Scientific Report



Danila Macaria
Becaria Doctoral - CONICET
Scientific Report



Antonella Ríos
Becaria Doctoral - CONICET
Scientific Report



Ana Paula De Vincenti
Becaria Doctoral - CONICET
Scientific Report



Fernando Federicci
Becario Doctoral - FONCyT
Scientific Report