Ciclo Celular y Estabilidad Genómica

Vanesa Gottifredi - Fundación Instituto Leloir

:

Nuestro organismo está formado por unidades independientes llamadas células. Gracias a una “receta” escrita en su ADN (ácido desoxirribonucleico), cada célula tiene autonomía de función y capacidad de duplicación. Si dicha receta se arruina, la célula puede morir o cambiar. Aquellos cambios que promueven un aumento continuo en la duplicación celular desencadenan la enfermedad conocida con el nombre de cáncer. Una de las estrategias utilizadas para combatir el cáncer, es la quimioterapia. Dicho tratamiento crea borrones y tachones en la receta que provocan errores de copiado y muerte tumoral. Lamentablemente, si la célula no muere acumula ediciones que le permiten escapar al efecto tóxico del tratamiento. En esos casos se genera una nueva masa tumoral y el tratamiento deja de funcionar. Nuestro laboratorio intenta identificar mecanismos que favorecen el escape a la quimioterapia buscando además estrategias para eliminarlos.

Las células cancerosas se duplican constantemente. Dado que la eficiencia de la replicación del ADN depende en gran medida de la calidad del ADN molde, se ha propuesto que la reducción de dicha calidad debería matar las células cancerosas. Tal principio es la esencia de la quimioterapia. Desafortunadamente, el resultado de este tratamiento está limitado dado que el daño al ADN no es un efecto exclusivo de la quimioterapia.  Existe una carga de daño basal en el ADN que se genera a partir de estímulos  endógenos (por ejemplo, estrés oxidativo) y exógenos (por ejemplo, radiación UV). Por lo tanto, millones de años de evolución han impulsado el desarrollo de una red molecular que ayuda a la duplicación exitosa de moldes dañados en células sanas. Dicha red molecular garantiza la reparación del ADN dañado y promueve su utilización como molde de replicación. Las células cancerosas aprovechan esta red para sobrevivir. Nuestro laboratorio intenta identificar factores centrales de dicha red, estableciendo su rol en la replicación del ADN, en la supervivencia celular y en la estabilidad genómica. También identificamos agentes que matan específicamente las células cancerosas para después  explorar el mecanismo que desencadena dicha muerte celular. Nuestro objetivo es el de sugerir modificaciones racionales que combinen la quimioterapia con la inactivación de moléculas claves que faciliten duplicación de células con alto contenido de ADN dañado.

Gottifredi V, Wiesmüller L. The Tip of an Iceberg: Replication-Associated Functions of the Tumor Suppressor p53. Cancers (Basel). 2018 Jul 28;10(8). pii: E250. doi: 10.3390/cancers10080250

Federico MB, Campodónico P, Paviolo NS, Gottifredi V. Beyond interstrand crosslinks repair: contribution of FANCD2 and other Fanconi Anemia proteins to the replication of DNA. Mutat Res. 2018. Mar; 808:83-92. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2017.09.004. Epub 2017 Sep 14.

Lerner LK, Francisco G, Soltys DT, Rocha CR, Quinet A, Vessoni AT, Castro LP, David TI, Bustos SO, Strauss BE, Gottifredi V, Stary A, Sarasin A, Chammas R, Menck CF. Predominant role of DNA polymerase eta and p53-dependent translesion synthesis in the survival of ultraviolet-irradiated human cells. Nucleic Acids Res. 2017 Feb 17;45(3):1270-1280. doi: 10.1093/nar/gkw1196

Guttlein l, Benedetti L, Fresno C, Mansilla F, Rotondaro C, Raffo X, Salvatierra E, Bravo A, E Fernandez, Gottifredi V, Zwiner N, Llera A, Podhajcer O. SPARC promotes murine breast primary tumor growth and lung metastasis implantation through molecular mechanisms useful to predict human cancer outcome. Molecular Cancer Research. Mol Cancer Res. 2016 Dec 28. pii: molcanres.0243.2016. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0243-T

Mansilla SF, Bertolin AP, Bergoglio V, Pillaire MJ, González Besteiro MA, Luzzani C, Miriuka SG, Cazaux C, Hoffmann JS, Gottifredi V. Cyclin Kinase-independent role of p21CDKN1A in the promotion of nascent DNA elongation in unstressed cells. Elife. 2016 Oct 14;5. pii: e18020. doi: 10.7554/eLife.18020

Hampp S, Kiessling T, Buechle K, Mansilla SF, Thomale J, Rall M, Ahn J,  Pospiech H, Gottifredi V, and Wiesmüller L. DNA damage tolerance pathway involving DNA polymerase ι and the tumor suppressor p53 regulates DNA replication fork progression. Proc Natl Acad Sci USA. 2016 Jul 26;113(30):E4311-9. doi: 10.1073/pnas.1605828113.

MB Federico, MB Vallerga, A Rald, NP Paviolo, JL Bocco, M Di Giorgio, G Soria, Gottifredi V. Integrity after UV Irradiation requires FANCD2-mediated Repair of Double Strand Breaks'.  PLoS Genetics 12 (1), e1005792-e1005792. doi: 10.1371/journal.pgen.1005792.

Vallerga MB, Mansilla SF, Federico MB, Bertolin AP, Gottifredi V. Rad51 prevents Mre11-dependent degradation and excessive primpol-mediated elongation of nascent DNA after UV irradiation.  Proc Natl Acad Sci USA. 112 (48), E6624-E6633. doi: 10.1073/pnas.1508543112. Epub 2015 Nov 16

Bertolin AP, Mansilla SF and Gottifredi V. The identification of translesion DNA synthesis regulators: inhibitors in the spotlight. DNA Repair(Amst). 2015 Aug;32:158-64. doi: 10.1016/j.dnarep.2015.04.027. Epub 2015 May 12.

MA Gonzalez Besteiro, Gottifredi V. The fork and the kinase: A DNA replication tale from a CHK1 perspective. Mutation Research/Reviews in Mutation Research. Mutat Res. 2015 Jan-Mar;763:168-80. doi: 10.1016/j.mrrev.2014.10.003. Epub 2014 Oct 22.

Quinet A, Vessoni AT; Rocha CC; Gottifredi V, P; Biard D; Sarasin, A; Menck CF and A Stary. Gap-filling and bypass at the replication fork are both active mechanisms for tolerance of low-dose ultraviolet-induced DNA damage in the human genome. DNA REPAIR. 2014; 14, 27-38.( epublished ehead of print dic 2013). doi: 10.1016/j.dnarep.2013.12.005. Epub 2013 Dec 28.

Mansilla SF, Soria G, Vallerga MB, Habif M, Martínez-López W, Prives C, Gottifredi V. UV-triggered p21 degradation facilitates damaged-DNA replication and preserves genomic stability. Nucleic Acids Res. 2013; 41 (14), 6942-6951. doi: 10.1093/nar/gkt475. Epub 2013 May 30. IF: 9,1.

Costantino VV, Mansilla SF, Speroni J, Amaya C, Cuello-Carrión D, Ciocca DR, Priestap HA, Barbieri MA, Gottifredi V*, Lopez LA*. The sesquiterpene lactone dehydroleucodine triggers senescence and apoptosis in association with accumulation of DNA damage markers. PLoS One. 2013; 8(1):e53168. doi: 10.1371/journal.pone.0053168.* corresponding authors.





Vanesa Gottifredi
Jefe de Laboratorio - vgottifredi@leloir.org.ar
Scientific Report



Sabrina Mansilla
Investigadora Asistente - CONICET
Scientific Report



Marina Alejandra González Besteiro
Investigadora Asistente - CONICET
Scientific Report



Julieta Martino
Becaria Posdoctoral - ANPCyT
Scientific Report



Natalia Soledad Paviolo
Becaria Posdoctoral - CONICET
Scientific Report



Sebastián Siri
Becario Posdoctoral - ANPCyT
Scientific Report



Nicolás Calzetta
Becario Doctoral - CONICET
Scientific Report



María Belén de la Vega Paéz
Becaria Doctoral - CONICET
Scientific Report



Sofia Venerus Arbilla
Becaria Doctoral - ANPCyT
Scientific Report



Sofía Loureiro
Tesinista de Licenciatura - Pasante
Scientific Report



Victoria Pauwels
Tesinista de Licenciatura - Pasante
Scientific Report