Ciclo Celular y Estabilidad Genómica

Objetivo general del laboratorio

Las lesiones al ADN son eventos frecuentes que pueden ser provocados por agentes externos y también el propio metabolismo celular. Los cambios topológicos generados por dichas lesiones pueden bloquear la duplicación del ADN en manera irreversible y provocar muerte celular. Por esto, mecanismos moleculares denominados procesos de tolerancia a ADN dañado evitan la muerte promoviendo la replicación de ADN lesionado. Lamentablemente dichos mecanismos pueden, en un contexto patológico, ser mutagénicos y promover la quimioresistencia. Por ello, la identificación de reguladores de mecanismos de tolerancia puede ser de extrema utilidad en la lucha contra el cáncer.

Pregunta que se intenta responder

Para mantener la integridad de la horquilla de replicación los mecanismos auxiliares de tolerancia sintetizan ADN en oposición a la lesión. Los mecanismos de tolerancia son mas mutagénicos que los de  replicación basal. Por lo tanto deben ser exquisitamente controlados para evitar la acumulación de mutaciones.

Nuestros interrogantes generales son los siguientes

• Como se coordinan espacial y temporalmente los procesos de replicación, reparación y tolerancia?
• Como se restringe, espacial y temporalmente, el reclutamiento de factores de tolerancia solo  a horquillas de replicación que encuentran ADN lesionado?
• Se puede regular negativamente los procesos de tolerancia para reducir la viabilidad tumoral?

Metodología que se utiliza

Las aproximaciones experimentales se agrupan en 3 categorías básicas:

a) el análisis de niveles e interacciones proteicas: se destaca la medición de vida media de proteínas, la identificación y cuantificación de niveles ubiquitinación no degradativa y degradativa de proteínas, la medición de interacciones entre proteínas asociadas a cromatina, la utilización de siRNA para regular negativamente blancos específicos.

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Publicaciones

Soria, G., Gottifredi. V. PCNA-coupled p21 degradation after DNA damage: and exception that confirms the rule? DNA repair. 9: 358-364 (2010).     PubMed

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Subsidios

• 2010-2012 Subsidio PICT 2008-ANPCyT, Argentina.
• 2007-2010. Subsidio PICT 2006- ANPCyT, Argentina.
• 2006-2010  Subsidio FIRCA-National Institute of Health, USA.
• 2006- 2009. Subsidio PICT 2004- ANPCyT, Argentina.
• 2006-2008. Subsidio TWAS - The Academy of Sciences for the developing world,Italia.
• 2006-2007. Subsidio PIP 6074- CONICET, Argentina.
• 2004-2006. Subsidio para investigadores Jóvenes PICT- ANPCyT, Argentina.
• 2003-2004. Subsidio Carillo-Oñativia - Ministerio de Salud, Argentina.
• 2004-2006. Subsidio de Inicio de Carrera- Fundación Antorchas, Argentina.

Logros del Laboratorio

Identificamos al regulador de quinasas dependientes de ciclinas p21 como el primer regulador negativo de un proceso de tolerancia llamado síntesis por translesión. P21 es un potente inhibidor del reclutamiento de proteínas involucradas en dicho proceso al ADN intacto. Esto es muy importante para prevenir innecesarios eventos de mutagénesis lo que indica que p21 es un importante antioncogén con funciones múltiples durante el ciclo celular. Además encontramos que proteínas involucradas en el censado de ADN lesionado regulan coordinadamente el ciclo celular y los eventos de tolerancia al ADN. La información aportada por nuestros estudios podría ser muy útil para el diseño/reformulación de terapias combinadas, secuenciales y adaptadas a cada paciente.