Biología de Sistemas Integrativa

Ariel Chernomoretz - Fundación Instituto Leloir

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En los últimos años diferentes desarrollo tecnológicos han cambiado radicalmente la manera en que es posible obtener información sobre la constitución y funcionamiento molecular  de sistemas biológicos celulares. Las nuevas tecnologías han posibilitado la obtención de cantidades enormes de información a escala global a diferentes niveles. El desafío entonces consiste en organizar y procesar toda esa evidencia experimental de manera de poder encontrar estructura relevante en los datos. Por ejemplo: la disponibilidad de datos y mediciones cuantitativas a escala global de niveles de expresión génica, interacciones físicas entre proteinas o modificaciones postraduccionales, posibilitó la organización de lo encontrado en estructuras de objetos (genes, proteinas, metabolitos,etc) que interactuan (se coexpresan, se acomplejan, se modifican, reaccionan, etc) dando lugar a construcciones conocidas como redes complejas. La hipótesis de trabajo es que, en su estructura, las mismas, llevan implícita la lógica de la biologìa subyacente, por lo que entender y caracterizar su organización nos hablará de procesos y mecanismos biológicamente relevantes. En este contexto las actividades del laboratorio persiguen en general dos tipos de objetivos. Por un lado  la generación de nuevas hipótesis biológicas de trabajo para contestar preguntas concretas relacionadas con mecanismos moleculares subyacentes a procesos biológicos de interés. Por el otro, la idea de identificar principios rectores de organización que se ponen de manifiesto bajo una mirada global del sistema. Para llevar a cabo estos objetivos nos hemos  focalizado en la elaboración de nuevas herramientas de detección de correlaciones y estructura en sistemas biológicos, principalmente (pero no exclusivamente) pensando en datos provenientes de relevamiento de perfiles transcripcionales y promoviendo la integración de datos de diferente naturaleza y niveles de organización celular.  El enfoque elegido para implementar lo antedicho incluye técnicas de mecánica estadística, de minería de datos y conceptos de grafos y redes complejas.

Estructura de correlaciones en relevamientos transcripcionales de gran escala

En la actualidad existen repositorios públicos que contienen enorme cantidad de relevamientos transcripcionales de mediana y gran escala realizados para diferentes organismos. Numerosas técnicas han sido propuestas para inferir redes regulatorias subyacentes a partir de estimaciones de información mutua entre pares de genes. El objetivo de este proyecto es analizar en detalle la estructura de dichas estimaciones, su relación con covariables biológicas tales como tipo de tejidos, tratamientos o etapas de desarrollo y la integración de dichos resultados con nuevos experimentos dedicados de baja escala.

Caracterización de genes asociados a enfermedades

En años recientes ha habido gran interés en la aplicación de la teoría de redes complejas a problemas relacionados con salud humana. A partir de la creciente disponibilidad de datos y evidencias que vinculan alteraciones genómicas con fenotipos patológicos, la utilización de nociones de redes complejas se ha convertido en un enfoque provechoso no solo para organizar, sino tambien para identificar bases moleculares y modos de acción vinculados con enfermedades humanas. Utilizando redes de interacción proteina-proteina, trabajos recientes se han ocupado en caracterizar propiedades y patrones de la organizacion de las interconexiones que presentan genes asociados a enfermedades, cuando se los compara respecto a genes que no estan vinculados a patología alguna. Siguiendo esta línea de investigación nos interesa explorar y definir nuevas medidas topológicas que se encuentren enriquecidas en diferente clases de enfermedades y que permitan dilucidar principios globales de organización de genes asociados a diferentes patologías.

Priorización de genes y productos génicos en redes complejas

En los ultimos años, en diferentes contextos, se ha observado que genes con funcionalidad similar tienden a coexpresarse, que proteinas que participan en la misma función biológica tienden a interactuar y que genes asociados a una misma enfermedad tienden a aparecer ‘cerca’ cuando se los analiza en redes de interacción entre proteinas. Esto ha dado lugar a explotar las nociones de cercanía observadas en redes para inferir nuevas asociaciones mediante técnicas denominadas de priorización: partiendo de un conjunto de entidades de partida la idea es generar un ranking de posibles nuevas asociaciones utilizando para ello la información de cercania y vecindad inferida a partir de la red. (Esta es basicamente la misma idea que se utiliza en buscadores como Google, o sitios de comercio electronico como Amazon o Netflix) En esta línea de trabajo estamos llevando a cabo los siguientes proyectos:
  • Identificación de nuevos marcadores proteicos para detección temprana de Alzheimer en líquido cefaloraquídeo
  • Priorización de nuevas asociaciones drug-target relacionadas con trypanosoma cruzi
  • Estudio teórico de los efectos de la topología de la red utilizada, en procesos de priorización

Martinez Tosar L.J., Thomas M.A., Baez M.V. ,Ibañez I., Chernomoretz A., Boccaccio G.L. Frontiers in Bioscience, S4, 432-452, "Staufen: From embryo polarity to the stress response and neurodegeneration", (2012) PubMed

A. Bush, A. Chernomoretz, R. Yu, A.Gordon, A. Colman -Lerner,"Using Cell-ID 1.4 with R for microscope-based cytometry",2012,Current Protocols in Molecular Biology, Chapter 14, Unit 14:18,USA. PubMed

E.Lavia, A. Chernomoretz, J. M. Buldu, M. Zanin, P. Balenzuela, International Journal of Bifurcation and Chaos, "Modeling the evolution of item rating networks using time-domain preferential attachment",22, 1250180 (2012).

Pablo Balenzuela, Ariel Chernomoretz, Daniel Fraiman, Ignacio Cifre, Carolina Sitges, Pedro Montoya, Dante R. Chialvo. "Modular organization of brain resting state networks in chronic back pain patients", Frontiers in Neuroinformatics, 2010, 17;4:116. PubMed

Jerome Villeneuve, Hugo Galarneau, Marie-Josee Beaudet, Pierrot Tremblay, Ariel Chernomoretz and Luc Vallieres. “Reduced glioma growth following dexamethasone or anti-angiopoietin 2 treatment", Brain Pathology.2008 18(3):401. PubMed

I.Glezer, A. Chernomoretz, S. David, Marie-Michele Plante, S. Rivest, PLoS ONE 2(3):e310, “Genes Involved in the Balance between Neuronal Survival and Death during Inflammation", (2007) PubMed

A. Bedard, P. Tremblay, A. Chernomoretz, L. Vallieres, Glia 55:777-789 “Identification of genes preferentially expressed by microglia and upregulated during cuprizoneinduced inflammation", (2007). PubMed

Fernand Labrie, Van Luu-The, Cline Martel, Ariel Chernomoretz, Ezequiel Calvo, Jean Morissette and Claude Labrie. J Steroid Biochem Mol Biol, 100(1-3):52-8, “Dehydroepiandrosterone (DHEA) is an anabolic steroid like dihydrotestosterone (DHT), the most potent natural androgen, and tetrahydrogestrinone (THG)", 2006. PubMed





Ariel Chernomoretz
Jefe de Laboratorio - achernomoretz@leloir.org.ar



Ariel Berenstein
Becario Doctoral CONICET- Lic. en Cs. Fisicas



Irene Ibañez
Becario Posdoctoral CONICET



Estefanía Mancini
Becaria Agencia - Licenciada en Biotecnología



Agustín Arce
Becario Posdoctoral CONICET- Dr. Cs. Biológicas