Genética del Comportamiento

M. Fernanda Ceriani - Fundación Instituto Leloir

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Genética del Comportamiento

Numerosos procesos fisiológicos, metabólicos y comportamentales están regulados por ritmos endógenos con un período cercano a las 24h, conocidos como ritmos circadianos. Estos últimos son capaces de sincronizarse con claves ambientales o zeitgebers, tales como la sucesión de días y noches o de ciclos alta y baja temperatura. El hecho que se trate de un reloj endógeno queda refrendado por su capacidad de mantener su función rítmica aun en ausencia de claves ambientales relevantes (es decir, bajo condiciones constantes). Un ejemplo notable son los ciclos de sueño y vigilia (o actividad/reposo) que, en Drosophila melanogaster, exhibe un patrón bimodal de actividad con altos niveles al amanecer y al ocaso y bajos niveles durante el día y durante la noche. En las últimas décadas Drosophila ha sido instrumental en la identificación de un conjunto de moléculas responsables de generar y mantener estas oscilaciones, las cuales están conservadas en mamíferos. El control de la ritmicidad comportamental requiere de la acción coordinada de unas 150-200 neuronas ¨reloj¨ presentes en el cerebro de la mosca adulta, entre las cuales se encuentran las neuronas laterales ventrales pequeñas (sLNv), quienes son esenciales para que se mantenga la ritmicidad. A pesar del intenso esfuerzo de varios laboratorios (incluyendo el nuestro) por desentrañar la manera en la acción concertada de estos relojes neuronales resultan en un comportamiento rítmico, aún queda un largo camino por recorrer. El objetivo a largo plazo de nuestro laboratorio es entender las bases moleculares y celulares de este comportamiento, y el modo en que esta relación se modifica a lo largo de la vida del organismo en condiciones normales o patológicas.
Combinando herramientas genéticas y análisis comportamentales con enfoques moleculares, microscopía confocal, electrofisiología y optogenética examinamos la función de la red circadiana para responder a preguntas del tipo ¿De qué manera se traducen las oscilaciones moleculares en ritmicidad comportamental? ¿Cómo se sincroniza la red circadiana? ¿Qué rol ocupa el circuito PDF en este proceso? ¿Cómo se comunica el circuito PDF con el resto de la red? ¿Qué otros comportamientos están regulados circadianamente? ¿De qué manera el envejecimiento afecta el normal funcionamiento de esta red? ¿Cuáles son los genes relevantes para la homeostasis neuronal? Como resultado de un relevamiento genético cuyo objeto era identificar moléculas relevantes para el funcionamiento del reloj molecular encontramos que la vía de BMP, una vía de señalización muy conservada en mamíferos y con un rol preponderante durante el desarrollo temprano, es esencial para este proceso; de hecho demostramos que la activación de la vía altera los niveles de algunos genes reloj (Beckwith et al., en revisión). Puesto que se trata de un mecanismo que podría mediar la comunicación entre el circuito PDF y las restantes neuronas de la red circadiana, nos interesa entender de qué manera la activación de la vía de BMP modula propiedades esenciales del reloj molecular, y como es utilizada por dicha red para lograr coherencia entre los osciladores. En paralelo identificamos otro gen de función desconocida cuya disfunción provoca cambios en las propiedades del reloj molecular en individuos envejecidos pero no en los jóvenes. Caracterizar molecularmente su función, así como determinar en qué células o tejidos se expresa en condiciones normales, son algunos de los objetivos de este proyecto. Otro de los genes que provocan defectos comportamentales específicamente en individuos envejecidos es enabled. La disfunción de este gen en el tiempo provoca inestabilidad en los procesos neuronales, y dispara la muerte prematura de neuronas (Rezával et al., 2008; Franco et al., 2010). Nos interesa comprender los mecanismos moleculares que subyacen a esta condición, y para ello empleamos modelos in vitro (cultivos primarios de neuronas de hipocampo) e in vivo (moscas y ratones genéticamente modificados). Por otro lado, hace unos años encontramos que en individuos silvestres la morfología del circuito PDF (central en el control de los ciclos de sueño y vigilia) se modifica notablemente a lo largo del día, y que esta plasticidad estructural está bajo el control del reloj biológico (Fernández et al., 2008). En este proyecto las preguntas que intentamos abordar son: ¿Cuál es el correlato funcional de la plasticidad estructural? ¿De qué modo es regulada? ¿Qué consecuencias tiene para la conectividad del circuito experimentar estos cambios a diario?.

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M. Fernanda Ceriani
Jefe de Laboratorio - fceriani@leloir.org.ar



Nara Muraro
Investigadora Asistente - CONICET



Nicolás Pírez
Investigador Asistente - CONICET



Lia Frenkel
Investigadora Asistente - CONICET



Jose Duhart
Post Doc - CONICET



Juan Ignacio Romero
Post Doc - Agencia



Anastasia Herrero
Becaria Doctoral - CONICET



Magdalena Fernández Acosta
Becaria Doctoral - CONICET



Sofía Polcowñuk
Becaria Doctoral - CONICET



Sofía Bernabei Cornejo
Estudiante de Licenciatura (UBA)



Sebastian Mildiner
Estudiante de Licenciatura (UBA)