Amiloidosis y Neurodegeneración

Eduardo Castaño - Fundación Instituto Leloir

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Estudiamos aspectos básicos de la relación entre la acumulación de proteínas amiloides y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras demencias hereditarias. Estamos interesados en mecanismos que participen en la acumulación de péptidos amiloides (en especial amiloide β, Aβ) y en particular en aquellas proteasas, como IDE y NEP que los degradan en forma fisiológica. Es plausible que el aumento de los niveles de Aβ cerebral y la formación de oligómeros sean progresivamente tóxicos para distintos tipos celulares en el SNC durante el envejecimiento. Para el estudio de la toxicidad de Aβ en estadios tempranos utilizamos ratas transgénicas (McGill-R-Thy1-APP) y líneas transgénicas de Drosophila melanogaster generadas en el laboratorio y diseñadas para inserción genómica sitio-dirigida y bajos niveles de expresión de Aβ y otros péptidos amiloides asociados a demencia hereditaria. Otras líneas de trabajo recientemente incorporadas son 1) el estudio del estrés oxidativo sobre la funcionalidad de oligodendrocitos y su posible impacto en regiones vulnerables a EA y 2) la búsqueda de polimorfismos genéticos de posible riesgo para EA esporádico en la población argentina. Por otra parte, mantenemos un proyecto de colaboración de muchos años con el grupo de Alex Roher, Banner Health Instiute, AZ, para el estudio bioquímico y proteómico de cerebros con EA.

  • Estudio de la regulación de la expresión génica de IDE y su localización subcelular.
  • Participación de Aβ mitocondrial en la toxicidad temprana en ratas transgénicas.
  • Toxicidad, mecanismos, y screening de moduladores en moscas transgénicas para péptidos amiloides.
  • Efectos del estrés oxidativo sobre la funcionalidad de oligodendrocitos.
  • Busqueda de patrones de polimorfismos genéticos que contribuyan al riesgo de EA esporádica en la población argentina.

Longitudinal analysis of the behavioral phenotype in a novel transgenic rat model of early stages of Alzheimer's disease. Galeano P, Martino Adami PV, Do Carmo S, Blanco E, Rotondaro C, Capani F, Castaño EM, Cuello AC, Morelli L. Front Behav Neurosci. 2014 Sep 16;8:321. doi: 10.3389/fnbeh.2014.00321.

Amyloid peptides ABri and ADan show differential neurotoxicity in transgenic Drosophila models of familial British and Danish dementia. Marcora MS, Fernández-Gamba AC, Avendaño LA, Rotondaro C, Podhajcer OL, Vidal R, Morelli L, Ceriani MF, Castaño EM. Mol Neurodegener. 2014 Jan 9;9:5. doi: 10.1186/1750-1326-9-5.

Proteolytically inactive insulin-degrading enzyme inhibits amyloid formation yielding non-neurotoxic aβ peptide aggregates. de Tullio MB, Castelletto V, Hamley IW, Martino Adami PV, Morelli L, Castaño EM. PLoS One. 2013 Apr 11;8(4):e59113. doi: 10.1371/journal.pone.0059113. Print 2013.

Transcriptional regulation of insulin-degrading enzyme modulates mitochondrial amyloid β (Aβ) peptide catabolism and functionality. Leal MC, Magnani N, Villordo S, Buslje CM, Evelson P, Castaño EM, Morelli L. J Biol Chem. 2013 May 3;288(18):12920-31. doi: 10.1074/jbc.M112.424820. Epub 2013 Mar 22.

Castaño EM, Maarouf CL, Wu T, Whiteside CM, Lue LF, Kokjohn TA, Sabbagh MN, Beach TG, Roher AE. Alzheimer disease periventricular white matter lesions exhibit specific proteomic profile alterations. Neurochem Int. 62:145–156, 2013 PubMed

Fernández-Gamba, A., Leal, M.C., Maarouf, C.L., Richter-Landsberg, C., Wu, T., Morelli, L., Roher, A.E., Castaño, E.M. Collapsin response mediator protein-2 phosphorylation promotes the reversible retraction of oligodendrocyte processes in response to non-lethal oxidative stress .J Neurochem. 121:185-195, 2012 PubMed

Leal MC, Surace EI, Holgado MP, Ferrari CC, Tarelli R, Pitossi F, Wisniewski T, Castaño EM, Morelli L. Notch signaling proteins HES-1 and Hey-1 bind to insulin degrading enzyme (IDE) proximal promoter and repress its transcription and activity: implications for cellular Aβ metabolism. Biochim Biophys Acta (Mol Cell Res), 1823:227-235, 2012 PubMed

Maarouf CL, Daugs ID, Kokjohn TA, Walker DG, Hunter JM, Kruchowsky JC, Woltjer R, Kaye J, Castaño EM, Sabbagh MN, Beach TG, Roher AE. Alzheimer's disease and non-demented high pathology control nonagenarians: comparing and contrasting the biochemistry of cognitively successful aging. PLoS One. 2011 PubMed

Kokjohn TA, Van Vickle GD, Maarouf CL, Kalback WM, Hunter JM, Daugs ID, Luehrs DC, Lopez J, Brune D, Sue LI, Beach TG, Castaño EM, Roher AE. Chemical characterization of pro-inflammatory amyloid-β peptides in human atherosclerotic lesions and platelets. Biochim Biophys Acta. (Mol Basis Dis).1812:1508-1514, 2011 PubMed

Maarouf CL, Daugs ID, Kokjohn TA, Kalback WM, Patton RL, Luehrs DC, Masliah E, Nicoll JAR, Sabbagh MN, Beach TG, Castaño EM, Roher AE. The biochemical aftermath of anti-amyloid immunotherapy. Mol Neurodegener, 2010 PubMed

Castelletto V, Hamley IW, Lim T, De Tullio MB, Castaño EM. Aβ-amino acid modified heptapeptide containing a designed recognition element disrupts fibrillization of the amyloid β peptide. J Pept Sci.16:443-450, 2010 PubMed

Bulloj A, Leal MC, Xu H, Castaño EM, Morelli L. Insulin-degrading enzyme sorting in exosomes: a secretory pathway for a key brain Aβ-degrading protease. J Alzheimer Dis, 19:79-95, 2010 PubMed

Llovera RE, de Tullio M, Alonso LG, Leissring MA, Kaufman SB, Roher AE, de Prat Gay G, Morelli L, Castaño EM. The catalytic domain of insulin-degrading enzyme forms a denaturant-resistant complex with amyloid β peptide: Implications for Alzheimer's disease pathogenesis. J Biol Chem 283:17039-17048, 2008 PubMed

Morelli L, Llovera R, Gonzales SA, Affranchino JL, Prelli F, Frangione B, Ghiso J, Castaño EM. Differential degradation of amyloid βgenetic variants associated with hereditary dementia or stroke by insulin degrading enzyme. J Biol Chem 278: 23221-23226, 2003 PubMed

Soto C, Sigurdsson EM, Morelli L, Kumar RA, Castaño EM, Frangione B. β-sheet breaker peptides inhibit fibrillogenesis in a rat brain model of amyloidosis: Implications for Alzheimer’s therapy. Nat Med 4:822-826, 1998 PubMed





Eduardo Castaño
Jefe de Laboratorio - ecastano@leloir.org.ar
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Laura Morelli
Investigadora Principal CONICET. - lmorelli@leloir.org.ar
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Maria Carolina Dalmasso
Investigadora Adjunta CONICET
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Pablo Galeano
Investigador Adjunto, CONICET
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Nadia Bocai
Becaria Doctoral CONICET
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Lautaro Belfiori Carrasco
Becario Doctoral ANPCyT
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Federico Ariel Prestía
Becario Doctoral, ANPCyT
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Ezequiel Alba Posse
Pasante
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Gisela Novack
Pasante
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