El virus del dengue causa alrededor de 400 millones de infecciones por año en el mundo y el de Zika desató una emergencia internacional en el 2016.
“Conocer en detalle los mecanismos de multiplicación e infección del virus del dengue y Zika abre caminos para el desarrollo de antivirales y vacunas efectivas”, indica la doctora Andrea Gamarnik,  jefa del Laboratorio de Virología Molecular de la Fundación Instituto Leloir (FIL) e investigadora del CONICET.



Por su trayectoria y por describir mecanismos claves que regulan la multiplicación del virus del dengue, Gamarnik fue incorporada a la Academia Americana de Microbiología y en 2016 recibió el Premio internacional L’Oréal-UNESCO “Por las Mujeres en la Ciencia”. Esta distinción le fue otorgada tras ser seleccionada entre 2.600 destacadas investigadoras por un jurado independiente e internacional de 13 científicos prominentes presidido por la doctora Elizabeth Helen Blackburn, ganadora del mismo premio en 2008 y Nobel de Medicina 2009.

En la siguiente entrevista Gamarnik describe sus principales descubrimientos y los trabajos que desarrolla en la actualidad.

-¿Por qué decidió enfocar su investigación en el virus del dengue?
Gamarnik: Porque el dengue es un problema de salud de gran relevancia para nuestra región. Me interesa contribuir desde el conocimiento a resolver problemas de nuestra sociedad. Para poder controlar al virus del dengue, es necesario saber cómo funciona, cómo infecta a la célula y cómo causa enfermedad. En nuestro laboratorio estudiamos al virus del dengue a nivel molecular con el fin de conocer al sistema y poder así identificar los puntos débiles de los procesos virales que permitan el desarrollo de estrategias antivirales.

-¿Cuál fue el primer hallazgo relevante que realizó?
En 2006 descubrimos cómo se multiplica el virus del dengue. Cuando el virus infecta a una célula, le introduce una molécula de ácido ribonucleico (ARN) que contiene la información genética del virus. Esa molécula lleva el código para la producción de proteínas virales, entre ellas la polimerasa, que es la encargada de copiar el material genético para dar lugar a nuevos virus (la progenie), que a su vez infectarán a nuevas células causando daño a la persona infectada. Nosotros pudimos describir paso a paso cómo se multiplica ese material genético del virus. En otras palabras, descubrimos cómo la polimerasa logra hacer miles de copias del material genético del virus para que éste pueda propagarse y causar enfermedad. El trabajo original fue publicado en una revista muy prestigiosa llamada “Genes and Development”.

-¿El mecanismo descripto en su laboratorio solo se aplica al virus del dengue?
No, también se aplica a un grupo importante de virus que causan enfermedad en humanos trasmitidos por mosquitos, como es el virus de Zika y el de fiebre amarilla.

En 2009, 2015 y 2016 lideró una serie de estudios publicados en las revistas PLOS Pathogens, Journal of Virology y Mbio que abordan aspectos fundamentales de la encapsidación y el desnudamiento del material genético del virus del dengue  ¿Podría explicarlos?

El material genético, el ARN, es la parte más vulnerable del virus y lleva toda la información para producir nuevos virus. Dicho ARN debe estar protegido por una proteína llamada proteína de cápside. En los trabajos mencionados estudiamos propiedades bioquímicas y funcionales de la proteína de cápside del virus del dengue. Esta proteína tiene dos funciones principales, primero recubrir al ARN del virus para protegerlo y luego liberarlo dentro de la célula en un entorno más seguro, donde no pueda dañarse. Estos dos procesos bioquímicos son fascinantes porque la proteína de cápside debe reclutar al ARN, pero a su vez no puede formar una estructura muy estática porque en el momento indicado durante la infección debe liberarlo rápidamente dentro de la célula.  En los trabajos publicados propusimos modelos que explican a nivel molecular cómo la proteína de cápside recluta al ARN para formar la partícula viral y cómo lo libera. Sobre esto, encontramos que la liberación del ARN, proceso también conocido como desnudamiento viral, requiere de componentes de la célula específicos que pueden ser blancos para la acción de antivirales.

-Para el décimo aniversario de la prestigiosa revista PLoS Pathogens (en 2015), más de 60 editores seleccionaron un hallazgo suyo basados en su excelencia científica y su potencial impacto en la salud humana.
Así es. Esa revista publicó un trabajo nuestro en 2015 que fue seleccionado entre los 42 mejores trabajos en los 10 años de vida que cumplía la revista, un verdadero orgullo. En ese trabajo  descubrimos que el virus del dengue  muta y “reprograma” su información genética cuando pasa de mosquito a humano.

-¿Podría detallar este hallazgo?
En el ciclo natural, el virus debe infectar mosquitos, donde debe multiplicarse, llegar a las glándulas salivales y, al picar a una persona, transmitir el virus en microgotas de saliva del mosquito al torrente sanguíneo de la persona picada. Una vez en el humano el virus se multiplica y circula en la sangre de donde pasará a un nuevo mosquito, cerrando el ciclo. En el trabajo mencionado descubrimos que los virus que se multiplican en células humanas son diferentes a los que se encuentran en células de mosquito. Cuando el virus infecta células de mosquito se seleccionan mutaciones en su ARN que mejoran la capacidad de proliferar en ese organismo, una cuestión evolutiva. El virus que más prolifera se seleccionará en la población y será más abundante. Ahora bien, el virus que se multiplica más en mosquito no es exactamente igual al que prolifera más en humanos. Por esto encontramos que hay ciclos de adaptación y selección de virus con mutaciones diferentes en cada tipo celular.

-¿Qué estudios realizaron para realizar ese hallazgo?
Lo que hicimos fue secuenciar miles de virus extraídos de cada organismo. Además, logramos identificar las estructuras de ARN viral responsables de aumentar la capacidad del virus de proliferar más eficientemente en humanos o mosquitos. Estos estudios aportaron conocimiento muy importante sobre el proceso de transmisión del virus del dengue de una especie a otra.

-El año pasado la revista PLoS Pathogens publicó el primer trabajo que vincula al virus del dengue con un proceso biológico que se conoce con el nombre de “splicing”.
Sí. En las células existe una maquinaria compleja que se llama “Espliceosoma” que actúa como un “editor” que realiza cortes y empalmes en el ARN mensajero (splicing), fabricado a partir del ADN y lleva las instrucciones del tipo de proteínas que se van a fabricar en el citoplasma. Hay estudios que muestran que las alteraciones en el splicing están asociadas a distintos tipos de cáncer y otras patologías. Nosotros descubrimos que la proteína NS5 del virus del dengue, que es justamente la proteína que tiene la función de polimerasa, interfiere con el “Espliceosoma” de las células que infecta para reducir su respuesta de defensa antiviral. De este modo el virus del dengue tiene menos barreras para infectar a la célula y multiplicarse.

-En los últimos años la emergencia de un nuevo virus llamado “Zika” puso en jaque al sistema de salud de muchos países del continente Americano. ¿Qué relación tiene el Zika con el virus del dengue? ¿Están estudiando al virus de Zika en su laboratorio?
Efectivamente, estamos trabajando con los dos virus: Zika y dengue. Estos dos virus son transmitidos por el mismo mosquito y además pertenecen a la misma familia, con lo cual tienen propiedades comunes; aunque el virus de Zika también se transmite por via sexual y durante el embarazo puede pasar a la placenta causando enfermedad en recién nacidos (como es la microcefalia). En nuestro laboratorio acabamos de desarrollar herramientas moleculares nuevas para poder diseñar virus de Zika por ingeniería genética. Esto sirve tanto para estudiar el funcionamiento del virus como para desarrollar potenciales vacunas.

-¿El estudio de estos patógenos arroja luz sobre la biología de otros virus?
Sí, el dengue y el Zika son miembros de un grupo que incluye a más de 80 virus que pueden causar enfermedad en humanos, conocido con el nombre de flavivirus. Gran parte de nuestro trabajo, realizado originalmente sobre dengue y más recientemente sobre Zika, está enfocado de tal manera que pueda ser aplicable a todos los miembros de este grupo de virus. Esto nos permite generar conocimiento sobre virus actualmente importantes como el dengue, Zika y la fiebre amarilla, pero también nos permite adelantarnos, y aportar conocimiento sobre virus que pueden ser un problema para la salud humana en el futuro.